“水中小白鼠”斑马鱼和人类的那些“秘密”

驻青高校设有多个斑马鱼实验室，养殖数万条斑马鱼，正以其为模式动物开展造血干细胞、药学、免疫学等基础科学研究

■在山东大学青岛校区，一排排斑马鱼房排列整齐。

●斑马鱼基因与人类基因相似度高达87%，其早期胚胎发育过程跟人类高度相似

●具有体外受精、体外发育、早期胚胎透明等特点，让人们能够观察其发育过程

●在造血干细胞产生、扩增及分化研究，AIS疾病的预防诊断等方面具有重要参考价值

斑马鱼活泼好动、观赏性强，深受养鱼爱好者喜爱。可是，你能想到它还是高校、院所科研人员的“亲密伙伴”吗？

在山东大学青岛校区第周苑B座实验室内，千余个闪着蓝光的水箱整齐排列，许多只有一寸多长的条纹小鱼在水中嬉戏。这种小鱼便是被称为“水中小白鼠”的斑马鱼。因其全身布满多条深蓝色条纹似斑马，故而得名斑马鱼。斑马鱼具有体外受精和发育、早期胚胎透明、产卵量多、繁殖快以及基因与人类基因相似度高等特点，成为大生命科学领域模式动物的“后起之秀”。

放眼全球，众多国家的大学、科研机构都设有斑马鱼实验室。在青岛，山东大学青岛校区、中国海洋大学、青岛农业大学等高校也拥有多个斑马鱼实验室，养殖了数万条斑马鱼。目前，岛城科研人员正以斑马鱼为模式动物开展造血干细胞、脊柱发育、药学、免疫学等基础科学研究，解码生命奥秘，探寻重大疾病治疗路径，为人类健康事业发展筑基。

■山东大学生命科学学院院长刘峰（中）已与斑马鱼打了23年交道。

模式动物“新宠”，87%基因与人类相似

人体有200多种细胞类型，它们从同一个受精卵发育而来，拥有几乎完全一样的基因组信息，但形态和功能却千差万别，这个生命过程至今仍有许多问题待解。与人类基因高度相似的模式动物，则为科研人员开启了一扇窥探生命奥秘的窗户。科学家通过对选定的动物物种展开科学研究，揭示某种具有普遍规律的生命现象，对于理解人类生命科学、疾病预防和治疗以及药物研发等意义重大。

此前，人们所熟知的模式动物主要是实验室里的小白鼠。但小白鼠等哺乳类动物胚胎一般都在母体内发育，不便于研究观察。而斑马鱼是一种分布于孟加拉国、印度、巴基斯坦等国家和地区的淡水鱼，它体型小、长约4厘米，具有体外受精、体外发育、早期胚胎透明等特点。这些特点给了人们观察其发育过程的机会。此外，斑马鱼兼具诸多优势，因而成了科研人员的“新宠”。

“斑马鱼基因与人类基因相似度高达87%，其早期胚胎发育过程跟人类高度相似。从受精卵分裂成多个细胞，到完成胚胎发育，形成外胚层、中胚层、内胚层，进而分别发育成表皮、神经系统、肠道、肌肉、骨骼和脉管系统等一系列的发育过程，均可以通过不同的转基因标记在显微镜下观察。这非常便于我们了解生命演进的全过程。”山东大学生命科学学院院长刘峰已与斑马鱼打了23年交道，对这个科研上的“合作伙伴”非常熟悉。

刘峰团队的实验室内养殖了万余条斑马鱼，不仅有足够的数量应对科学实验，而且还具有品系多样化的特点。“每个品系都有不同的特点，从而满足不同的科研需求，比如说有的品系是透明的，有的品系血液可以发出荧光。”刘峰进一步解释。

除了便于观察研究，斑马鱼还有养殖方便、繁殖周期短的优势。它从受精卵到一条“长出小尾巴”并能游动的斑马鱼胚胎个体只需24小时。斑马鱼一次性产卵数量非常可观，一尾雌鱼每次产卵数量有200-400枚。这些特点便于科研人员进行遗传学筛选。“相比小白鼠等模式动物，斑马鱼个体小、养殖成本低，适合实验室养殖，具备模式动物应该具有的特点。”中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所纤毛与器官发育实验室副教授谢海波介绍，他们实验室的斑马鱼房启用于2013年，目前约有2.5万条斑马鱼。

不过，斑马鱼也有“娇贵”的一面，如：养殖水温要维持在28至29摄氏度之间，pH值、盐离子浓度等要维持在一定范围内，要有规律的光照周期。任何一个环节出现差错都可能会影响斑马鱼的正常发育。山大生命科学学院斑马鱼实验室2023级博士研究生金汉卿表示，他们曾经遭遇过斑马鱼不产卵的问题，“后来发现是实验室凌晨3点自动开灯导致斑马鱼作息紊乱”。

相关研究可用于人类疾病预防和控制

斑马鱼房内，一条条斑马鱼正在各自的“小房子”里欢快游动；斑马鱼房外，山大生物与医药专业研一学生赵慧颖正屏住呼吸，借助显微镜，用针头不及头发丝百分之一粗细的显微注射针向凹槽内小米粒大小的斑马鱼胚胎注射吗啉代寡核苷酸，以改变其某种基因的表达，进而研究可能导致的发育表型。在这个实验室里，类似的基因编辑、原位杂交、显微注射mRNA等调控基因表达的实验几乎每天都在开展。

刘峰表示，科研人员所做的工作就是在反复的基因调控实验中，开展发育、疾病和再生医学等方面基础研究，回答最基本的生物学问题，从而更好服务于人类健康事业。

刘峰多年来主要从事血液系统发生的遗传和表观遗传调控机制研究。他领衔的造血干细胞发育与再生课题组以斑马鱼等为模式动物，研究血液系统发生的分子机制，尤其是血液与心血管干细胞/前体细胞的形成，造血干细胞命运决定、维持及分化等。“研究模式动物中的造血干细胞，会帮助我们回答人类造血干细胞是如何起源、怎样运行的。通过基因编辑、小分子化合物诱导等方式改变基因表达，可以把皮肤细胞等变成造血干细胞。未来，技术成熟时，有望‘制造’出数目多、功能好、可移植、能治病的造血干细胞，以用于白血病等恶性血液疾病的治疗。”刘峰介绍，团队在造血干细胞产生、扩增及分化等方向取得了一系列研究成果，其中，2017年在《自然》杂志发表的论文首次揭示了m6A mRNA甲基化修饰在脊椎动物造血干细胞命运决定中的调控机制，被评为2017年度“中国生命科学领域十大进展”。

在中国海洋大学，海洋生物多样性与进化研究所、医药学院的科研人员正在将斑马鱼作为模式动物开展脊柱侧凸、药物研发等研究工作。海大海洋生物多样性与进化研究所副所长赵呈天团队长年以斑马鱼等为模式动物开展纤毛生物学研究。2018年，赵呈天团队首次解释了斑马鱼纤毛突变引起胚胎体轴发育缺陷和成鱼脊柱弯曲的分子机制。此后，赵呈天团队与医院合作获得青少年脊柱侧凸患者数据，发现青少年特发性脊柱侧凸（AIS）患者存在与斑马鱼一样的发病机理，这使他们的研究成果更有现实应用的价值。作为赵呈天团队的一员，谢海波介绍：“我国有近500万的脊柱弯曲患者，且以每年30万人数递增，其中最为常见的是AIS患者。该成果对AIS疾病的预防和诊断都具有重要参考价值。”

在青岛农业大学蓝谷校区，海洋科学与工程学院科研人员正在以斑马鱼为模式动物开展免疫学研究。

■中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所副教授谢海波在工作中。 　　本栏摄影 韩 星

青岛斑马鱼实验室期待更多成果产出

中国国家斑马鱼资源中心是国际学术界公认的与位于美国的国际斑马鱼资源中心、位于德国的欧洲斑马鱼资源中心并列的全球三大斑马鱼资源库之一。该中心网站显示，在我国，共有超过500个斑马鱼实验室。“保守估计，全国大约有一半的斑马鱼实验室设在高校和科研院所。”刘峰除了担任山东大学生命科学学院院长外，还担任国际斑马鱼学会主席、中国动物学会斑马鱼分会理事长，对全国斑马鱼实验室建设颇为了解。

各斑马鱼实验室分别结合自身所长，开展不同领域的科学研究。今年4月，广东医科大学与东莞兰卫医学检验实验室联合共建的“斑马鱼模式动物研究与创新应用实验室”，以斑马鱼为主要研究动物模型，结合发育生物学、病理学和药理、毒理学等，致力于发育及疾病动物模型构建、疾病发生发展的机制研究，同时开展药物筛选等应用技术研究；上海交通大学科研人员以斑马鱼为模式动物，持续开展心血管、肝癌等各类疾病模型构建，同时开展发育遗传学、毒理学检测、纳米材料物性分析、环境毒性与人类健康等领域研究。

除了基础科学研究，斑马鱼在水质检测、护肤品研发等领域也有着广泛的应用，有护肤品企业建立多种斑马鱼实验模型，用于产品功效及安全性评价等。

从全球来看，科研人员以斑马鱼为动物模型，已在生物学、肿瘤学、毒理学、生殖医学、遗传学、神经科学、环境科学、干细胞以及再生医学和进化理论等领域取得重要进展。

期待青岛斑马鱼实验室有更多的成果产出，为大健康产业添砖加瓦。（青岛日报/观海新闻记者  王世锋）

责任编辑：张慕鑫