青岛通过创新性实践，快速实现研发抗乙肝病毒药物LY102获批临床试验
8个月“上新”一个海洋药物的背后
青岛日报社/观海新闻4月9日讯 近日，由青岛海洋生物医药研究院（以下简称“海药院”）、中国海洋大学和青岛海济生物医药有限公司联合开发的抗乙肝病毒药物LY102（以下简称“LY102”）正式通过国家药品监督管理局药品审评中心审查，获得《药物临床试验批准通知书》，进入临床试验阶段。
倍受关注的是，研发团队仅用8个月完成了LY102项目的系统临床前研究和新药临床试验申报（IND），并顺利获批临床准入。如何看待8个月推动一个海洋新药进入临床？高效率的背后，有什么创新性实践？
首次全面采用统筹制项目管理
海洋药物研发具有周期长、投入大、高风险、高回报等特点。在普通人看来，仅用8个月时间完成LY102项目的系统临床前研究和新药临床试验申报，显得有些不可思议。而在海药院科研人员眼里，这是一个全盘谋划、倒排工期的结果。
“2023年3月，LY102项目系统临床前研究正式启动，明确必须在8个月内完成系统临床前研究和新药临床试验准入申报。”LY102项目新药创制部负责人夏萱说，这是基于科学研究规律和现有申报规范要求作出的时间部署，“如果不设定完成期限，新药研发周期就可能无限制延长。”
设定期限的同时，组建LY102项目团队的工作也在进行。“经长期布局发展，海药院建有现代海洋药物研发室、海洋糖工程药物研发室、海洋新药筛选与评价中心、制剂研发中心、质量分析与测试中心等12个研发支撑平台，在海洋化合物筛选与评价、原料药生产、制剂制备、质量分析与测试等方面形成了一批核心技术和一整套规范流程。”夏萱介绍，在此基础上，LY102项目通过抽调各平台科研人员组成研发团队，首次全面采用统筹制项目管理，大大加快了LY102研发进程。
海药院执行院长张栋华这样解释LY102统筹制项目管理：“海药院作为新型研发机构，可灵活高效组织开展海洋药物研发工作。具体而言，海药院总体布局、统筹管理，即‘管总’；海药院下设的12个平台是科研人员日常工作之地，不同学科、方向的科研人员在此‘练兵’，受各平台管理，主要对平台负责人负责；当LY102项目启动时，根据需要抽调不同平台上的科研人员组成一个‘军团’，其间，被抽调科研人员主要受项目负责人调度，项目完成后再回到各自平台岗位。”
这是海药院在对一类抗肿瘤海洋药物BG136项目成功进入临床研究的基础上，对项目管理制度的再一次提升，通过项目制合理配置资源，使不同平台的科研人员能够协同协力。在LY102项目中，从各研发平台抽调至项目组的研发人员可以全身心投入到项目中，直接对项目负责人负责，其所在研发平台无条件支持其开展项目所需的研发工作。换言之，LY02项目负责人“权力”非常大，可以基于项目需求遴选不同平台的科研人员入组，统筹管理项目运行，这让日常沟通、配合更加高效。
“海洋药物研发是典型的多个学科交叉、多种技术嫁接的复杂系统工程，需要协同协力，打通开发创新链上的各个环节。在LY02统筹制项目下，我们没有后顾之忧，只需要认真研发即可。如果发现问题，就第一时间提出，寻找解决方案，节省了大量时间，提高了研发效率。”LY102项目负责人赵丽丽说，LY102团队是一个相对年轻的团队，成员14人，平均年龄36岁，每个人都怀揣梦想，力争上游，“大家周末加班成为日常，从无怨言，希望通过LY102研发，学到别人无可替代的东西。”
正是在上述背景下，LY102原料药生产、制剂制备等内容，均紧锣密鼓地进行，且研发质量全过程符合药品注册管理办法的要求。“LY102是海洋来源的化学药品2类新药，使用了新的处方工艺，增加了新适应症，注册申报资料要求与化药1类新药相同。”LY102项目质量管理部负责人赛向阳说，2023年11月，按照预定的8个月时间，LY102提交了新药临床试验申请，“申请提交后，在药学和药理学的技术研究资料方面国家药品监督管理局药品审评中心没有提出补充意见。这表明，我们前期的工作满足了国家相关审评要求，上报资料非常规范。”
海洋药物筛选体系奠定研发基础
LY102项目正式启动时，海药院已经从海洋中找到LY102这种能够有效抗乙肝病毒的化合物。也就是说，虽然LY102从系统临床前研究到新药临床试验申报只用了8个月，但这并不包括更前期的工作。多年来，青岛建立的海洋创新药物筛选体系，为海洋药物研发奠定了坚实基础。
时间回到2017年。是年，青岛海洋科学与技术国家实验室（后改称“崂山实验室”）、青岛海洋生物医药研究院、中国海洋大学等单位联合发起智能超算药物组学计划，借助海洋领域运行速度最快的“超级计算机”，利用多方共建的海洋创新药物筛选与评价平台，通过智能超算人工模拟、生物验证等手段，将人工智能与虚拟筛选高效结合，从现有大量的化合物库资源中寻找治疗重大疾病的关键分子，为新药创制提供物质来源。
“该计划发布了全球最大的海洋天然产物三维结构数据库，可直接用于虚拟筛选与智能药物设计。”夏萱介绍，通过虚拟筛选，即将海洋天然产物三维结构数据库与药物分子靶点数据库比对分析，科研人员测试库中的海洋化合物对可能与特定疾病有治疗意义的生物分子靶点的活性；通过智能药物设计，即对海洋化合物进行结构改造和设计，进一步评估海洋化合物的成药潜力。此外，科研人员还对一些海洋化合物进行了生物实测，最终筛选出约20个基本结构跟LY102类似的化合物，经优胜劣汰确认LY102符合成药要求。
这就是如今业界常说的，青岛建立了“智能超算+生物实测”的海洋创新药物筛选体系，不断对可能成药的分子进行优选，大幅提升了发现具有开发前景的海洋化合物的速度，提高了海洋药物筛选准确率——这也是青岛着力打造中国的“蓝色药库”的底气。
“世界上最早的核苷类抗病毒药物来源于海洋，因此海洋抗病毒药物研发具有巨大潜力，是海药院一个非常重要的研发方向。”赵丽丽表示，慢性乙肝患者当前的理想临床治疗终点是乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）持续阴性，伴或不伴有HBsAg血清学转换。经海药院团队研究发现，LY102可通过对病毒和机体的双重作用达到治疗乙肝的目的。LY102在显著降低HBsAg表达的同时，能够对肝脏损伤发挥良好的修复作用，有望助力慢性乙肝患者实现“功能性治愈”。
LY102项目的创新性实践，为中国“蓝色药库”的建设提供了宝贵经验。在国际欧亚科学院院士、海药院院长杜冠华看来，LY102快速进入临床，说明在科学上，团队的研究是前沿的、严谨的；从规范性上来说，是严格的、符合要求的；对研发队伍而言，是具备拼搏精神和创新能力的。“这将对后续的海洋药物研发产生积极影响，特别是要在研发路径、规范性、技术突破、科学把控等方面进行系统整合，提高研发效率。”杜冠华同时表示，“从海洋里研究新药，毕竟是探索未知领域，未知因素太多，困难重重。”但他相信，就像LY102项目一样，团队能够一起不断创新、攻坚克难，走出一条成功的道路。（青岛日报/观海新闻记者 李勋祥）
责任编辑：王亚楠
